El libro arranca justo donde termina la anterior entrega: Sam Porter, hasta ahora el detective al cargo del caso, ha sido apartado de él y es cada vez más sospechoso, el mayor hospital de la ciudad está cerrado por cuarentena por riesgo de contagio del virus SARS y entre los enfermos se encuentran los policías Clair y Klozowski, además de Upchurch, el cómplice del Cuarto Mono, que se debate entre la vida y la muerte. Su supervivencia es determinante para que el Cuarto Mono decida no liberar el virus al resto del país.

Cuando empiezan a aparecer cuerpos en distintos puntos de la geografía con el mismo patrón la policía lo tiene claro: el Cuarto Mono sigue actuando, y esta vez es imposible que lo haga solo. Empieza así una carrera contrarreloj para detener a uno de los asesinos más fascinantes e inteligentes jamás conocidos que ha conseguido aterrorizar a todo un país.

El detective de la policía de Chicago Sam Porter investiga el caso de un hombre atropellado, pues los indicios en la escena del crimen apuntan a que se trata de El Cuarto Mono, un asesino en serie que ha estado aterrorizando la ciudad.

Su modus operandi consistía en enviar tres cajas blancas a los padres de las víctimas que secuestra y mata: una primera con una oreja, una segunda con los dos ojos, y otra con la lengua; y finalmente dejar abandonado el cuerpo sin vida en algún lugar. El hombre atropellado llevaba una de esas cajas blancas. Se inicia así una frenética carrera contrarreloj para averiguar dónde se encuentra encerrada la próxima víctima.